Producció de fungicides i pesticides a
Sapec Crop Protection, Portugal
Les aplicacions agrícoles ajuden a generar resistència als medicaments a través de múltiples infeccions bacterianes humanes, matant entre 23,000 i 100,000 nord-americans a l'any i, amb una quantitat creixent d'antibiòtics aplicat a l'estranger, 700,000 la gent a tot el món.
Ara un fongs espècies, candida auris, ho ha fet desenvolupat multidroga resistència i s'està estenent ràpidament per les poblacions humanes de tot el món (vegeu la figura). El CDC informa del 90%. C. auris les infeccions són resistents a un fàrmac antifúngic i un 30% a dos o més.
C.auris casos per país. De CDC (2019)
Casos clínics de Candida auris notificats pels CDC el 28 de febrer de 2019: per estat dels EUA. De CDC (2019).
C. auris, a llevat, està matant pacients immunodeprimits a hospitals, clíniques i residències d'avis amb un ritme prodigiós, fins a un 40-60% dels que pateixen infeccions al torrent sanguini en un mes.
A les habitacions dels infectats i dels morts, el fong sembla intransigent a gairebé tots els intents d'eradicació. El fong pot sobreviure fins i tot un esprai de peròxid d'hidrogen en aerosol de terra a sostre.
Com han arribat els fongs resistents als medicaments a perseguir l'hospital modern i posar en perill l'asèpsia d'espais estèrils abordada fa 150 anys?
Cada cop és més evident que C. aurisLa seva resistència, i la de moltes altres espècies de fongs, és traçable a l'aplicació massiva de fungicides de l'agricultura industrial. Aquestes substàncies químiques aproximen les estructures moleculars dels fàrmacs antifúngics.
A través dels cultius—blat, plàtan, ordi, poma, entre molts altres—, els fungicides seleccionen soques resistents que s'introdueixen als hospitals on també són resistents als fàrmacs administrats als pacients.
El camí de la resistència al llevat
Matthew Fisher i els seus col·legues recentment classificat sis classes principals de fungicides, totes rarament utilitzat al mig-oest dels EUA abans del 2007.
El azols i morfolines objectiu via biosintètica de l'ergosterol, que genera la membrana plasmàtica de les cèl·lules dels fongs. El benzimidazols interferir amb els fongs citoesquelet, impedint el muntatge de la cèl·lula microtúbuls. El estrobilurines i inhibidors de la succinat deshidrogenasa prendre més rutes fisiològiques, inhibint la cadena de transferència d'electrons de la respiració mitocondrial. El anilinopirimidines sembla orientar les vies de senyalització mitocondrial.
candida auris té evolucionat resistència a un conjunt d'antifúngs azol, inclosos fluconazol, amb susceptibilitats variables a altres azols, amfotericina B, i equinocandines. Azols, utilitzats a ambdós protecció de cultius i entorns mèdics, són fungicides d'ampli espectre, aniquilant una àmplia gamma de fongs en lloc d'orientar-se a un tipus específic.
Com es van trobar els fongs i els fungicides al camp?
C. auris, probablement durant milers d'anys com a Tom Chiller de CDC hipòtesis, es va aïllar per primera vegada en humans del conducte auditiu d'una dona japonesa de 70 anys en un hospital de Tòquio el 2009 (tot i que posteriorment es va aïllar un aïllat de 1996). identificat). Un aïllament posterior va trobar que el llevat era capaç d'infectar el torrent sanguini.
En un esforç per identificar l'origen de la infecció, un equip internacional seqüenciat aïllats resistents recollits d'hospitals de Pakistan, Índia, Sud-àfrica i Veneçuela, 2012-2015.
Contra les expectatives, l'equip es va trobar divergent substitucions d'aminoàcidsassociada amb la resistència als azols entre els ERG11 polimorfismes d'un sol nucleòtid—un entre diversos aquests SNP, a quatre regions geogràfiques. No eren la mateixa soca, cosa que indica que cada fenotip resistent havia sorgit de manera independent.
En altres paraules, soques aïllat per la distància els uns dels altres van evolucionar solucions úniques als fungicides als quals estaven exposats.
Això podria indicar adaptacions moleculars a diferents exposicions. Però també podria indicar que en resposta a una exposició tan àmplia als fungicides al camp, cada soca evolucionat la seva pròpia solució única al problema.
Encara que els fongs no transferència horitzontal els seus gens al ritme que ho fan els virus i els bacteris, la migració de pacients i fongs per igual, aquests últims a través de comerç agrícola, pot ajudar a augmentar la diversitat de la resistència fungicida que circula en qualsevol localitat.
Un segon equip identificat múltiples genotips de diferents orígens internacionals als confins relativament limitats del Regne Unit. Un tercer equip, com mostra el mapa proper, identificat una barreja similar en casos dels EUA.
Però no està clar, a part dels casos relacionats amb els viatges, si tots els casos provenen de soques de l'estranger. Sense una línia de base de càrrega fúngica entre, per exemple, els treballadors agrícoles domèstics, una font endògena continua sent una possibilitat.
Distribució dels clades de Candida auris als Estats Units. (A) Arbre filogenètic de màxima parsimònia d'aïllats de marcadors de Colòmbia, Índia, Japó, Pakistan, Corea del Sud, Sud-àfrica, Veneçuela i casos clínics dels EUA als EUA. (B) La freqüència dels casos clínics dels EUA per clade. (C) La filogeografia dels clades introduïts. Les línies sòlides indiquen introduccions associades a pacients que se sap que han rebut assistència sanitària a l'estranger. Adaptat de Chow et al. (2018).
Per afegir més complexitat, també apareixen múltiples mecanismes pels quals sorgeix la resistència.
Dominique Sanglard resum tres: disminucions de la concentració del fàrmac a les cèl·lules fúngiques, alteracions de la diana del fàrmac i mecanismes compensatoris que deprimeixen la toxicitat del fàrmac. A sobre d'aquests, els tres es poden arribar a través d'una varietat d'esdeveniments genètics. Al costat dels SNP, hi ha insercions al genoma del fong, supressions i canvis estructurals, inclosos els esdeveniments de còpia de gens o cromosomes.
Un estudi trobat 51 gens relacionat amb la sensibilitat de les soques circulants d'a Fusarium la plaga eren propiconazol, només una sola classe de fungicida triazol.
El camí cap a aquesta resistència pot ser complex, anar més enllà de la mera evolució des de sota d'un antifúngic directament.
El 2015, investigadors trobat que el C. auris el genoma allotja diversos gens per al Família de transportadors de casset d'unió a ATP, una gran superfamília facilitadora (MFS). MFS transporta una gran varietat de substrats a través de les membranes cel·lulars i s'ha demostrat que és eficaç té d'àmplies classes de drogues. Ho permet C. auris per sobreviure a un atac de fàrmacs antifúngics.
L'equip va trobar que el C. auris El genoma també codifica una gran quantitat de famílies de gens que faciliten la virulència dels fongs. C. auris formes adaptatives biofilms que suporten la resistència antifúngica mitjançant una alta densitat de cèl·lules, la presència de esterols sobre cèl·lules de biofilm i ús i creixement eficients de nutrients.
Altres fongs, altres perills
candida auris no és gairebé l'únic fong mortal que convergeix cap a la resistència a múltiples fàrmacs. El mapa proper mostra múltiples espècies que es superposen en la resistència humana i vegetal.
Un fong, Aspergillus fumigatus, pot oferir una vista prèvia condicional de C. auris trajectòries presents i futures.
Antifúngics azol L'itraconazol, el voriconazol i el posaconazol s'han utilitzat durant molt de temps per tractar asperil·logosi pulmonar, la infecció causada per A. fumigatus. Els fongs provoquen aproximadament 200,000 morts per any, en l'última dècada ha desenvolupat ràpidament una resistència als fàrmacs antifúngics.
Nombre d'informes revisats per parells de resistència als fungicides azol per a plantes (en blau) i en humans (en vermell) per a patògens Aspergillus fumigatus, Candida albicans, C. auris, C. glabrata, Cryptococcus gattii i Cryptococcus neoformans. De Fisher (2018).
Els estudis que comparen els usuaris d'azol a llarg termini i els pacients que tot just comencen a prendre el medicament han demostrat que és resistent als medicaments A. fumigatus era freqüent en ambdós grups, cosa que suggereix que la resistència evolucionat en l'agricultura en lloc d'entorns mèdics.
Els investigadors tenen trobat evidència biogeogràfica que suggereix resistents a multitriazol A. fumigatus les soques en entorns clínics i ambientals comparteixen una superposició significativa. A la figura propera, resistent als medicaments A. fumigatustrobats al camp (verd) i als assaigs clínics (vermell) junts, demostrant el seu acoblament a Europa i Àsia.
El mapa global mostra la distribució geogràfica de les soques d'Aspergillus fumigatus resistents a múltiples triazols. Es representen dues mutacions diferents: TR34/L98H (cercle) i TR46/Y121F/T289A (quadrat). Els percentatges denoten les taxes de prevalença ambiental de resistència. De Chowdhary et al. (2013).
Altres treballs recentment trobat resistent als azols A. fumigatus relacionat amb l'ús de fungicides triazol en camps agrícoles fora de Bogotà, Colòmbia. Es van mostrejar sòls d'una varietat de camps de cultiu i A. fumigatus es va cultivar en agar tractat amb fungicides itraconazol o voriconazol. En més del 25% dels casos, A. fumigatus persisteix malgrat el tractament fungicida.
És a dir, a causa de les pràctiques agrícoles, Aspergilo està entrant als hospitals ja adaptats a la gran quantitat de còctels antifúngics dissenyats per controlar la seva propagació. L'abocament d'azols per controlar els fongs del raïm, el blat de moro, la fruita d'os i una infinitat d'altres cultius va generar les condicions per accelerar la resistència als medicaments en pacients humans.
Tot i que resta per dur a terme una àmplia investigació filogenètica i biogeogràfica, una ràpida lectura de la distribució existent mapes suggereix similituds entre Aspergillus fumigatus i la seva cohort més jove (i de sobte més infame). Candida auris. Les soques comparteixen distribucions geogràfiques similars, ocupant moltes de les mateixes zones descrites anteriorment C. auris.
El paper de l'agricultura industrial
Amb zones de solapament de casos humans i resistents als cultius Aspergillus fumigatus i l'espectre creixent d'un nou fong resistent a l'azol que devasta els entorns clínics i evoluciona a la velocitat del llamp, cal esperar que l'ús de fungicides azol vigilat de prop si no només eliminada.
Els perills de continuar en aquest camí de desenvolupament agrícola són aguts.
Els fungicides azolics mèdics i agrícoles comparteixen modes d'acció similars, de manera que quan apareix la resistència en un camp, és fàcilment transferible a un altre. Tant en fungicides agrícoles com mèdics, el grup fenil de les formes químiques contacte de van der Waals amb el lloc actiu de general cyp51A.
A part dels detalls de la química orgànica, les similituds estretes que el grup Chowdhary representa a la figura propera suggereixen que una mutació en Aspergillus fumigatus per evitar la vinculació a la cyp51A gen en un entorn agrícola, concretament una modificació del Enzima 14-α esterol desmetilasa—Probablement conferiria resistència a les aplicacions mèdiques de estereoquímicament fàrmacs semblants.
Diagrama que mostra un mode d'acció similar en triazols entre aplicacions mèdiques (A) i agrícoles (B). De Chowdhary et al. (2013).
Els fungicides azolics agrícoles comprenen a tercerdel mercat total de fungicides. S'utilitzen vint-i-cinc formes diferents d'inhibidors de desmetilació d'azols agrícoles, en comparació amb només tres formes d'azols mèdics autoritzats.
Per tant, no ens ha d'estranyar que en l'aplicació d'aquests fungicides a escala paisatgística en milions de lliures anuals, l'ús mèdic dels antifúngics triazol, utilitzant el mateix mode d'acció, es tornaria ràpidament ineficaç.
En lloc d'intervenir en interès de la salut pública global per limitar aquestes aplicacions problemàtiques de llarga durada, política governamental en els darrers anys ha promogut la lucratiu global expansió d'ús de fungicides, fomentant les condicions per a fongs virulents resistents als medicaments.
El 2009, es van aplicar fungicides al 30% de la superfície de blat de moro, soja i blat als EUA, amb un total de 80 milions d'hectàrees. L'ús preventiu de fungicides per controlar l'òxid de la soja es va quadruplicar entre 2002 i 2006, malgrat un raó econòmica dubtosa. Les vendes globals continuen disparant-se, gairebé triplicant-se des del 2005 De 8 a 21 milions de dòlars el 2017.
Els fungicides es van expandir no només en vendes sinó també en distribució geogràfica.
Des dels mapes propers, veiem tetraconazol, un triazol agrícola, va passar d'un ús aïllat a les planes occidentals a finals dels anys noranta a una aplicació massiva a la vall central de Califòrnia, el mig oest superior i el sud-est. Boscalid, un fungicida utilitzat en cultius de fruites i hortalisses, ha augmentat de ~ 0.15 a 0.6 milions de lliures entre 2004 i 2016, un augment del 400%, i ara s'aplica àmpliament a tot el país.
Ús agrícola estimat (EPest-alt) dels fungicides tetraconazol (esquerra) i boscalid (dreta) en lliures per milla quadrada dels EUA, 1999 i 2014. Les restriccions estatals i altres sobre l'ús de pesticides no es van incorporar a EPest-high o EPest-low estimacions. Les estimacions EPest-baixes solen reflectir aquestes restriccions perquè es basen principalment en dades enquestades. Les estimacions EPest-high inclouen estimacions més extenses de l'ús de plaguicides no informades a les enquestes, que de vegades inclouen estats o zones on s'han imposat restriccions d'ús. Els usuaris han de consultar amb les agències estatals i locals per obtenir restriccions d'ús específiques. Projecte Nacional d'Avaluació de la Qualitat de l'Aigua (NAWQA)/USGS/AREC.
Des de cada nou local, els fungicides es filtren a l'entorn local.
El 2012, científics de l'USGS estudiat 33 fungicides diferents utilitzats en la producció de patata i es van trobar almenys un fungicida en el 75% de les aigües superficials provades i el 58% de les mostres d'aigua subterrània. Amb una semivida que s'estén fins a diversos mesos, els fungicides azol són capaços d'arribar i persistir fàcilment ambients aquàtics per l'escorrentia i la deriva de polvorització, esdevenint altament mòbil.
A mesura que el canvi climàtic remodela fonamentalment els Estats Units, provocant temperatures generals més elevades i oscil·lacions extremes entre la sequera i les pluges abundants, els fongs són previst expandir-se fora dels seus intervals actuals alhora que responen específicament als nous règims climàtics. Aspergillus flavus, el productor d'a aflatoxines cancerígenes que redueix els rendiments de blat de moro i enverina els humans, prospera en condicions de sequera i grans dèficits d'aigua dels cultius.
Amb el mercat tractat com una força de la natura més forta que el clima o la salut pública, amb la producció agrícola actual, és probable que l'ús de fungicides d'ampli espectre només augmenti..
L'agricultura com el seu propi control de fongs
En resposta als bacteris i fongs resistents als fàrmacs, les institucions de recerca demanen la recopilació de millors dades sobre l'ús d'antibiòtics agrícoles i sobre els possibles costos econòmics de la transició de les altes taxes d'aplicació.
A 2016 informe del Regne Unit, citant la sobreaplicació de fungicides agrícoles, va recomanar una major vigilància de l'ús d'antibiòtics en general i un aparell regulador organitzat per l'OMS, la FAO i l'OIE que entre les seves funcions enumeraria els antibiòtics crítics que haurien de ser prohibits de l'ús agrícola.
Però, a part de recollir més informació i demanar el que sembla una regulació mínima, què cal fer?
Tenint en compte els últims problemes de resistència als antibiòtics i herbicides, sembla probable que les empreses químiques i els seus clients agrícoles segueixin el desenvolupament nous fungicides basat en investigacions moleculars dirigides, múltiples còctels de droguesi resistència editada per gens.
És probable que les agències governamentals imposen mesures de bioseguretat augmentades si són dubtoses, que també fomenten amb freqüència ansietats xenòfobesi estan acostumats culpar als treballadors contaminació, en lloc d'abordar els errors sistèmics de l'agricultura industrial.
És gairebé segur que els motius conjunts de poderoses empreses mèdiques i agrícoles promouen "solucions" que exacerbin una carrera armamentística entre les aplicacions de fàrmacs tòxics i la resistència als fongs, arrosseguen creixents permutacions de substàncies químiques letals al medi ambient, i encara més. consolidar i privatitzar la sector agrofarmacèutic.
Hi ha, però, una altra cosa, paradigma basat en l'evidència per respondre al col·lapse fungicida.
Una revisió ràpida d'exemples agroecològics suggereix que una combinació de modelització de malalties i pràctiques culturals com la rotació de cultius i els cultius de coberta poden reduir molt la presència de malalties fúngiques i, per tant, la dependència dels fungicides.
Els cultius intercalats, aquí la soja i el lli, poden augmentar i diversificar la microbiota del sòl per excloure els fongs patògens. Foto: Alexis Stockford)
A la vall central de Califòrnia, els productors de maduixes acostumats a fumigar els sòls amb fungicides per controlar la incidència de Verticillium marchita, un fong patògen del sòl, han trobat que plantar cultius de bròquil entre les rotacions de cultius de maduixes molt reduït nivells de Verticillium.
Des de fa diverses dècades, s'han trobat resultats similars en la diversificació de rotacions de cultius de patata.
Investigadors a l'Índia, un país resistent als medicaments A. fumigatus i C. auris han estat tots dos trobats—han estudiat nous enfocaments per controlar el tizón tardà de la patata.
Els cultius de patata sovint reben grans dosis de fungicides azol per controlar els patògens fúngics com el tizón tardà. En lloc de tractaments fungicides, els científics van aplicar sílice al teixit foliar, trobant que la sílice s'absorbia i enfortia les parets cel·lulars de la patata contra la invasió de fongs. Les taxes d'infestació de malalties oscil·laven entre el 2.8 i el 7.9% en els sistemes de gestió integrada basats en sílice i entre el 49.4 i el 66.7% en els sistemes convencionals dependents de fungicides.
En general, l'agricultura ecològica admet fongs mutualistes en un grau molt més gran que l'agricultura convencional, eliminant les soques patògenes. Les rotacions de cultius, la incorporació de lleguminoses i el cultiu d'àrids del sòl donen suport a nínxols ecològics per a la microbiota del sòl.
Reduir els fertilitzants químics i limitar el conreu, dues pràctiques agroecològiques amb grans beneficis per a la reducció de la contaminació i l'emmagatzematge de carboni millorat, també seleccionar per soques beneficioses de fongs micorízics arbuscularsque formen relacions mutualistes amb les arrels de les plantes i poden conferir resistència als patògens del sòl.
La integració de la producció agrícola en una matriu més àmplia de vegetació no cultivada també és important per controlar els patògens fúngics. Paisatges salvatges reduir el potencial de les poblacions de patògens per adaptar-se als cultius i el modelatge suggereix que les franges contigües de pegats salvatges redueixen l'agressivitat dels patògens sobre els cultius agrícoles.
Els laboratoris d'Ivette Perfecto i John Vandermeer han fet un treball d'home, escrit en profunditat aquí i resumit aquí, rastrejar els mitjans pels quals les palla de les relacions ecològiques (depredació, mutualisme, competència, etc.) amunt i avall de la xarxa tròfica en què es troba un cultiu poden combatre els danys de les plagues, inclosos els seus equips, des de fongs de rovell.
El més important, tal com s'aplica als fongs, es pot trobar a l'estudi de l'estudiant de Vandermeer Douglas Jackson. dissertació sobre el control agroecològic de fongs al cafè.
Zachary Hajian-Forooshani
Zachary Hajian-Forooshani (a la foto), un altre estudiant de la Universitat de Michigan, seguitrecerca de la dècada de 1970 i trobat Micodiplosi les larves de mosca s'alimenten de l'òxid del cafè que l'estudi de l'equip Perfecto-Vandermeer a Mèxic i Puerto Rico.
Més que explotació del sòl
Tot aquest treball encaixa bé teoria agroecològica que sota les polítiques polítiques i tendències demogràfiques actuals, els camps de conreu s'integren en a matriu de conservació de la natura són més propensos que els enfocaments de "estalvi de terra" per conservar els recursos naturals alhora que donen suport als mitjans de vida rurals i la producció d'aliments amb baixos inputs externs.
El que sorgeix és una imatge de la complexitat ecològica en la qual la guerra fungicida és exactament l'eina equivocada.
En canvi, llançant diners dolents rere dolents, els fungicides s'apliquen avui en dia en un sistema en què les malalties es desenvolupen a partir de paisatges simplificats, monocultius genèticament idèntics amplis i ininterromputs, accelerant ràpidament l'escalfament global i un ritme cada cop més accelerat del comerç global.
En una cruel ironia, l'aplicació de fungicides posa una pressió evolutiva sobre els patògens perquè desenvolupin resistència alhora que la gestió industrial ofereix les condicions gairebé perfectes per fomentar i propagar aquestes mutacions virulentes.
Tot té sentit només quan reconeixem que el sector agroalimentari veu la natura com la seva competència més dura.
Eliminar les ecologies locals i el treball gairebé lliure que ofereixen per ajudar els agricultors a enriquir els seus sòls, netejar l'aigua, pol·linitzar les plantes, alimentar el bestiar i controlar les plagues (entre elles els fongs patògens) significa que les empreses més grans ara poden vendre equivalents mercantilitzats a un mercat capturat.
El dany fet és més que agrícola o econòmic. És un pla d'empresa que es persegueix fins i tot amb el risc d'erosionar la nostra capacitat de reproduir-nos socialment com a civilització.
Els agricultors i activistes alimentaris s'han queixat que l'agricultura industrial representa poc més que nutrient i mineria de carboni. Les empreses estan obligant els agricultors a créixer tant de pressa que la producció extreu carboni del sòl en forma de productes alimentaris. Com a resultat, la terra i l'aigua es contaminen fins a tal oblit que innocuïtat dels aliments no es pot comptabilitzar.
Amb aquesta contaminació, exposicions ocupacionals, brots de virulència i extensió creixents, malalties metabòliques com la diabetis, la resistència als antibiòtics i ara l'amenaça creixent de la resistència als fungicides, la mineria de carboni s'estén ara per eliminar la salut pública mundial.
Una vegada a l'ordre del dia, les agrícoles alternatives perseguides i actualitzades durant molt de temps pels petits propietaris de tot el món, i amb el suport d'una literatura científica creixent, ofereixen una sortida a aquesta trampa.
Una versió anterior d'aquest article es va publicar com a Un fong de granja de fàbrica entre nosaltres.
Alex Liebman és un investigador de sòls vegetals i ecologia política amb Lurralde, un grup xilè que dóna suport als pobles atacameña i ayamara en la seva lluita per la sobirania territorial i els drets de l'aigua davant els interessos multinacionals de la mineria de coure i liti al desert d'Atacama.
Rob Wallace, doctorat, és biòleg evolutiu i públic health filogeògraf. És l'autor de Les grans granges fan una gran grip i, més recentment, coautor de Control clar de la malaltia.
